一、無菌制劑生產對工藝用水的要求

使用無菌制造工藝生產的藥品大多數為注射用產品，也有非注射劑如滴眼劑。注射用產品需要考慮熱原，因而應采用注射用水。注射用水用于配制產品，以及最終洗滌生產中所用的器件和設備。注射用水需極高的純度、不含內毒素，注射用水規定的合格工作極限為10CFU/ 100ml。由于抽樣檢測的局限性，通常，注射用水的品質從水的制備、貯存、分配系統和水系統的微生物控制這四個方面的情況加以評價。

二、無菌制劑生產對空調凈化的要求

在無菌制造工藝過程中，滅過菌的產品、容器和密封件所暴露的環境區域應特別留意。該區域內的作業活動包括灌裝前和灌裝封口過程中對這些無菌物料和產品的操作處理，這些操作通常是在無菌操作區內中進行的。因為在這個區域內產品處于開口狀態，極易受到污染，且產品灌裝封口后也不再作進一步的滅菌處理。 因此，為保證產品質量，特別是無菌指標，無菌操作應在最優質量的環境中進行，這個環境是由空調凈化系統來實現的。

無菌制造環境評價的主要內容之一是空氣的質量,主要是制造環境中空氣的懸浮粒子含量。空氣中懸浮粒子因其可能進入產品造成污染顯得非常重要。另一方面，空氣中懸浮粒子可能作為微生物的載體，污染制造過程中的無菌產品。因此，減少空氣中懸浮粒子的含量和有效地去除已存在的固體微粒子，始終都是制造過程控制的主要內容。大面積的無菌區域內空氣的潔凈度至少應為1萬級，此潔凈度下的每立方米空氣中含有大于或等于0.5μm的粒子數應不得過350,000個，空氣中浮游菌的含量應不得超過100CFU/m³。無菌容器和密封件以及灌裝封口作業的局部暴露區域內空氣的潔凈度應達到100級要求，該潔凈度下每立方米空氣中含有大于或等于0.5μ m的粒子數應不得過3500個，空氣浮游菌的含量應不得超過5CFU/m³。

無菌操作區域內的100級潔凈區內的空氣在其使用點處應經高效過濾器過濾后呈單向流態(層流)輸送，流速應滿足空氣以活塞的方式吹除灌封區內的懸浮粒子的需要。按規定，垂直單向流的氣流速度為3.5m/s±20%，水平單向流的氣流速度為4.5m/s±20%。但是，如果制造工藝的操作過程中可能會產生大量粒子或設備的幾何形狀會干擾層流狀的空氣流態，則需要設計使用更高的氣流速度，以保持該控制區域內的單向空氣流態。100 級潔凈區通常控制著無菌制造關鍵的開口區域，這個區域內的藥物組份在空間中處于暴露狀態，盛藥物的容器及密封零件都已經過嚴格的除菌或滅菌處理，因此，該區域內空氣應具有高度的微生物學質量。按規定，空氣浮游菌的含量應不得超過5CFU/m³。同時，無菌操作區域對相鄰較低潔凈等級區域還應保持相對的空氣正壓。其壓差數值不得低于5Pa。

每一個無菌制造工藝所屬的生產線，都需要有一些為其服務的非無菌操作的潔凈區(FDA稱為控制區)。這是另一類重要的環境控制區(非無菌操作的潔凈區或非潔凈區)，通常用于還未滅菌的產品、中間物料、容器和密封件的準備區域，或用作液體藥物制造的配制區，以及藥物組分、中間物料、藥品、與藥品接觸的設備表面、容器、密封件最終清洗前的暴露區。同樣，為降低最終產品的粒子污染水平并控制產品和其它物料在滅菌前的帶菌量，該環境也要具有高度的微生物學和粒子質量。在動態條件下，在物品暴露環境中抽樣監測，潔凈區內每立方米空氣中含≥0.5μm的粒子數應不超過35,000,000(10萬級)，空氣浮游菌的含量應不得超過500CFU/m³。為保持潔凈區內的空氣質量，潔凈區內應有足夠的氣流快速置換室內空氣，同時對鄰近的非潔凈或非無菌操作的潔凈區保持正壓。室內氣流速度應足以保證每小時至少換氣20次，一般情況下，對相鄰較低潔凈等級區域空氣的壓差在所有的門均關閉的條件下應不低于5Pa。當門開啟時，向外的氣流應足以將污染物的侵入風險減至最小。

同時，由于無菌操作區有最高的微生物控制要求，室內的環境溫度和相對濕度也應能夠適應微生物控制的需要,適應藥物制品處于暴露狀態時避免吸潮的需要，還要能滿足操作人員經過嚴格的消毒更衣程序后，人體對溫濕度的舒適程度的要求。

三、無菌制劑生產對工業氣體的要求

在無菌制造的操作區內還要使用的其它氣體，其固體微粒子和微生物同樣應具有高度的質量。與產品、容器和密封件或產品接觸表面相接觸的其它氣體(例如用于凈化和保護目的的氣體)，如參與制造工藝的N₂和CO₂氣體均應經過除菌過濾處理。此外，在無菌區域內使用的壓縮空氣中也不得含有油或油的蒸汽成分。

非無菌的凈化操作區(控制區)內也可能會使用除潔凈空氣外的其它氣體。如果這些氣體被送入非無菌的凈化操作區內，也應具有與凈化空氣相同的質量。區域內使用的壓縮空氣也不得含有油或油的蒸汽成分。除上述無菌操作區需要送入高質量的凈化空氣外,有些設備的內部也需要送入高質量的過濾空氣。特別是在設備內空氣將與無菌物料，或要求微生物和粒子含量很低的物料相接觸的情況。例如，在凍干機真空干燥處理藥品的干燥箱上的真空解除口、干熱或濕熱滅菌器的通氣口、注射用水或純化水的貯罐上的通氣口均應使用除菌過濾器，以確保為完成設備的工藝過程與無菌制品相接觸的空氣是無菌的，不會在設備處理藥品的同時對藥品造成污染。同樣的理由，進入裝有無菌液體的容器內的空氣也應經過除菌過濾。進入裝有具有高度微生物學質量要求的物料的貯罐內的空氣，也須經過除菌過濾，且必須使過濾器處于干燥狀態，以防止因潮濕使過濾器堵塞或被微生物穿透。通常，使用向過濾器供熱(干燥)和使用疏水性過濾器(包括各類貯罐、大體積的容器、滅菌設備的腔室使用的呼吸過濾器)兩種預防方法來避免.上述情況發生。

四、無菌制劑生產對環境衛生的要求

無菌制造系統的操作區域還需要對圍護結構的墻面、地面、天花板、門窗等環境設施進行衛生處理。通常要求使用多種清潔劑對制造環境進行適當的消毒和滅菌，常用清潔劑有以下三類：(1)作為清洗和強烈的殺菌劑(如胺鹽與非離子表面活性劑)；(2)作為清洗和不含殺菌劑(非離子表面活性劑，無機螯合劑)；(3)作為清洗窗戶的清潔劑。這3類清潔劑根據無菌操作區域的不同需要清潔地面時，清潔劑應交替使用。

正常生產情況下，無菌操作區的清潔項目根據室內使用的工器具及具體情況而定。清潔次數取決于該區內生產活動情況。由負責微生物控制的專家對清潔次數作出調整。應經常調換新的清潔水。

無菌操作區內的作用范圍是：室內地面、墻面、窗、門、天花板以及固定設備。如貯罐的外部、分析天平、管道、架子、移動工作架和臺、灌封設備，有機玻璃罩子、記錄臺等。每年至少應對無菌操作區進行6次清潔大掃除，徹底清洗地板、墻、天花板、電氣設備表面、窗、固定和可移設備。每次停產1周以上再生產以前也應對無菌操作區進行清潔大掃除。

無菌操作區的圍護結構應使用氣體滅菌處理，亦即使用甲醛或戊二醛氣體熏蒸消毒滅菌。每周一次氣體滅菌處理以及在每次大掃除以后或檢修一段時間后， 當懷疑該區域可能出現污染時，亦須用上述氣體進行熏蒸處理。進行氣體滅菌處理時，操作人員必須采取安全措施，注意人身安全。

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