對設備進行清洗是防止藥品污染和交叉污染的必要手段，清潔驗證的目的就是為了保證按既定規程清潔后設備中殘留物的量不影響下個(批)產品的療效、質量和安全性。

一、非無菌原料藥設備清潔種類及用途

非無菌原料藥設備清潔一般分兩種，批次間清潔和徹底清潔。批次間清潔是同一產品連續生產在每批結束后對設備的清潔，適用于產品自身容易降解的產品或有微生物要求的產品所用設備的清潔，防止降解物或微生物殘留到下批中，若原料藥本身不存在降解或微生物要求，批次間的清潔是沒有必要的，最多也只是將上批殘留的明顯料跡去除即可。

徹底清潔是適用于換產品時的設備清潔，以防止不同產品間的交叉污染，另外當同一產品連續生產一段時間后為了防止降解物或微生物的畜積對下一批產品的污染時也應進行徹底清潔，連續生產多少批或多長時間進行一次徹底的清潔需要根據產品的特性評估確定。

二、非無菌原料藥設備清潔方法的建立

無論是批次間清潔還是徹底清潔，都應建立適宜的清潔方法，清潔方法必須與每個設備的具體特性及實際操作相結合，保證產品接觸的所有設備表面得到清潔，包括物料通過的管道及輔助設備，清潔方法必須有很強的可操作性，并且應把清潔劑名稱、用量、清潔工具以及設備的拆裝順序都寫清楚，必要的時候應將檢查點及注意事項都寫上，通常批次間清潔方法要簡單一些，無特殊要求的話不需要拆卸設備。

三、非無菌原料藥設備清潔溶劑的選擇

原料藥設備的清潔劑大多用的是工藝用溶劑，很少用其它的清潔劑，在選擇清潔溶劑時，遵從對被清潔產品溶解性大的、毒性小的，價格便宜的，最好是下個(批)產品工藝中用到的溶劑，否則要評估或驗證清潔溶劑對下個產品的影響。

四、非無菌原料藥設備清潔程度及限度要求

對于原料藥設備批次間的清潔，一般要求目測無可見異物即可，若有微生物要求的產品應是目測干燥無可見異物，若無其它特殊的要求，批次間清潔方法是不需要驗證的。

對于原料藥設備徹底清潔，最基本的要求就是目測干燥無可見異物，通常是需要確定殘留物及其限度的。對于一個原料藥的生產設備，殘留物可能有很多種，包括活性藥物成分(即原料藥本身)，溶劑或工藝介質、起始物料及其雜質、中間產物等，工廠要根據每個產品工藝情況，評估出對下一個產品質量影響最大的殘留物來制定限度，如選擇最難溶解的、活性最強的組分、毒性最強的組分或最難清潔的物質等。對于非高活性、高致敏性的藥品清潔驗證合格標準將殘留物做為一個未知雜質只要在下產品中的殘留不大于0.1%即可，反之，就應根據殘留物的生物活性或毒性數據去計算或用10ppm；若有微生物限度按設備所在的潔凈區級別所要求的設備表面微生物限度控制即可；所用清潔溶劑若在下個產品中沒有用到的溶劑應該做清潔劑的殘留，限度按國際API溶殘要求標準定或不能檢出。

五、非無菌原料藥清潔驗證的取樣及檢測

驗證實施前要在驗證方案中首先確定取樣計劃、取樣工具、取樣溶劑和取樣位置。特別要關注最難清潔部位的取樣，如密封圈管道連接處，壓力、流速迅速變化的部位，岔管處、管徑由小變大處，容易吸附殘留物的部位，內表不光滑處等都視為較難清潔部位或清潔劑不易接觸到的死角，應視進行取樣：取樣人員應經過專門培訓合格，取樣完成后要有預防取樣溶劑對設備污染的措施：樣品應盡快送實驗室按驗證的檢驗方法進行檢測，及時記錄數據。

取樣方法最常用的有兩種，棉簽法和淋洗法，棉簽法通常用棉簽或紗布，它的優點是直觀、有效地對難清潔區進行清潔和評估。淋洗法取樣直接用采樣瓶收集最后一次清潔溶劑或淋洗表面水，對于一個設備清潔驗證來說，兩種取樣方式同時進行可更全面的評估清潔效果，并且取樣方法的回收率應經過驗證，確認其有效性和重現性。

樣品的檢測方法選擇根據殘留物的特性和已定的限度要求確定，通常多用HPLC法，TOC法、紫外法、pH值、電導率等方法對設備中殘留物進行檢測。若為法定標準則不需進行驗證，其他方法需進行驗證

六、非無菌原料藥設備清潔有效期確定

不是所有設備清潔后都應有有效期，對于非無菌原料藥的設備，清潔后按潔凈設備規定的保存條件下保存，通常在使用前進行檢查，目測若無明顯的再次污染，可不用再清潔，對于有微生物要求的產品用設備，通過評估和驗證確定清潔設備的有效期。

七、清潔方法的再驗證

對于非無菌原料生產設備的清潔方法再驗證，當清潔劑或清潔方法有重要變更時：生產了新的產品，殘留物有更難清潔的或具有相對毒性(危害)更大時：設備本身有重大變更時都應對其進行再驗證，反之只要定期(如2~3年)對設備的清潔方法做個監測(在一兩個點取樣按原驗證方案中規定的方法及限度進行檢測和判定)即可。只要結果符合要求，說明清潔方法是有效的。

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